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目前POLA-R-CHP方案在NCCN指南和CSCO指南中都成为了初治弥漫大B细胞淋巴瘤的一类推荐方案。但是，对这个方案的认识似乎还存在一些误区，以至于某些医院将其作为二线或者三线方案推荐给原发耐药或者短期内复发的患者，这实在是难以让人理解。原因如下：
POLARIX三期研究，奠定了POLA-R-CHP方案在弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗中的地位，这一点是毫无疑问的。中位随访28.2个月后，POLA-R-CHP组无进展生存（PFS）的患者百分比显著高于R-CHOP组（76.7% vs 70.2%），Cox回归显示，进展、复发或死亡的风险比（HR）为0.73。三年随访结果发现无进展生存率的差别有进一步提高的趋势，达到了7.7%。
引用国内一些专家的说法，POLA-R-CHP方案突破了之前已经用了几乎二十年的R-CHOP方案的天花板，新方案将复发、进展和死亡的风险降低了27%，这看起来非常了不起，是不是？
但是，我们还需要从另外一个角度来看待这个问题。实际上，在FDA召集的专家评审会员会对POLA-R-CHP进行投票的时候，并不是全票通过批准POLA的这个适应症，而是11:2，有两位专家投了反对票。这是怎么回事，难道把复发、进展和死亡的风险降低27%还不够显著吗？显然，当前的数据还没有能够说服所有人。首先，两年随访没有发现在总生存率（OS）上有差异（88.7% vs 88.6%；风险比为0.94），虽然更长时间的随访也许能够发现OS上的差异，但是考虑到前两年是弥漫大B细胞淋巴瘤复发的高峰期，目前业内对此没有抱很大希望。其次，仅就PFS来说，获益也只是modest（有限的，些许的，不太大的），即使是投赞成票的专家也不否认这一点。
这就涉及到医学统计学上的一些概念，特别是Hazard Ratio（HR）。HR叫做风险比或危险比，它衡量的是相对风险，主要用于生存分析，体现的是试验组中发生“事件”的比例是对照组的多少倍。当HR<1的时候，表明暴露因素（采用试验药物）降低了事件发生的风险，体现了干预的效果，数值越小，说明干预的效果越大。在POLARIX研究中，事件（进展、复发和死亡）的风险比是0.73，因此可以确定POLA-R-CHP相对于R-CHOP显著的降低了风险，是一个比R-CHOP更好的方案。
但是，医学统计学上还有另外一个概念，叫做Absolute Risk Reduction（ARR），即绝对风险降低，这个指标看的是试验组和对照组在绝对风险上的差异。在POLARIX研究中，PFS是主要终点，那么我们可以算一下ARR是多少。根据公布的数据，两年随访后，试验组发生复发、进展和死亡的比例是24.3%，对照组是30.5%，因此，ARR=30.5%-24.3%=6.2%，POLA-R-CHP带来的绝对风险的降低只有6.2%，和前面所说的相对风险降低的27%，有了巨大的差异。
说到ARR，就要提及另外一个统计学概念，那就是Number Needed to Treat（NTT），即需要治疗的人数。NTT指的是为避免1例不良结局的发生或得到1例有益的结果需要治疗的病例数，可以用这个指标来判断一个药物是否具有临床意义，当NTT=1的时候，意味着这个药物100%有效，而当NTT的数值很大的时候，例如NTT=100，那意味着这个药物的临床意义非常有限了。NTT的计算方法是NTT=1/ARR，那么，在POLARIX研究中，NTT=1/0.062=16，这就意味着，为了让1例患者获得更好的临床结局，我们需要16例患者都采用POLA-R-CHP方案，换句话说就是，虽然POLA-R-CHP是比R-CHOP更好的方案，但是实际上从POLA-R-CHP方案中获益的患者是很少数！
这是为什么？根据POLARIX研究的一些相关数据，可以发现：1）两组之间的CR 率其实差不多，没有明显差异；2）ctDNA的跟踪显示，同为CR患者，试验组患者的MRD阴性的比例更高。这就说明，在这里发生的是winner takes all的现象，即赢者通吃。POLA-R-CHP治疗后CR并且MRD阴性的患者，由于缓解深度高，因此复发率低，而没有CR的患者，或者CR但是MRD阳性的患者，复发或进展只是早晚的事，几乎没有获益。简单的理解就是，POLA-R-CHP让一部分原本在R-CHOP治疗下就可以CR，但是缓解深度不够的患者，得到了更深度的缓解，因此降低了复发率，但是这个比例很小。
那么，如何让更高比例的患者从POLA-R-CHP中获益呢？第一，高危患者总体上说获益的可能性更大，IPI评分越高，比如说4-5分，获益的可能性越高；其次，如果只做了常规的免疫分型，那么目前已知生发中心大B获益不大，而非生发中心获益更大；第三，如果还做了二代测序，那么根据目前亚组分析的结果，分子学分型中MCD亚型，EZB亚型以及“其它”亚型获益较为明显，而其余的亚型目前看不到明显获益，特别是双重打击的患者，在治疗效果方面可能还不如R-CHOP。
再回到之前的问题，如果在一线治疗中，POLA-R-CHP相对于R-CHOP在疗效上的改善也只是modest，那么可以怎么期望在复发难治性的患者当中取得更好的效果呢？针对复发难治性的患者，现在有经过三期临床试验验证并且获批了适应症的POLA-BR方案，还有正在进行中的比较POLA-R-GemOx和R-GemOx的POLARGO三期临床研究，初步结果显示安全性可控，将来公布疗效数据后或许可以让POLA获批新的适应症，因此，这两个包含POLA的方案都可以考虑。
总结一下，POLA-R-CHP是一个很好的方案，但是它的地位是一线治疗，不是二线或三线，它最合适的位置是高危患者，或者某些特定亚型的患者，并不是每一位大B患者都必须采用这个方案，因为还要考虑经济毒性和成本效益的问题。目前，Glofitamab+POLA-R-CHP治疗初治大B细胞淋巴瘤的临床研究也在开展之中，未来有望突破新的天花板，让更多的患者不再需要二线治疗。但是，不管是哪个新方案，经济毒性和成本效益的问题都无法忽视，如何将好钢用在刀刃上，需要认真思考。
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发表于 2024-2-24 12:54:24
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发表于 2024-2-24 21:15:36
楼主
，学习了
