说一说临床试验（五）

橙色雨丝

前面说的MTD，DLT什么的，通常只适用于化药，即化学药品，指的是国药准字H打头的那部分药品，而国药准字S打头的那些生物制剂，可能没有严格意义上的MTD和DLT，因为它们都是靶向药，对于靶向药来说，我们关注的焦点，是亲和性（affinity），占有率（occupancy），半衰期（half-life）等，而且生物制剂的毒性特征，与化药大不相同，所以在剂量的选择上也有不同的考虑。
我们以利妥昔单抗为例，回顾一下生物制剂的剂量是怎么确定的。利妥昔单抗是有史以来最成功的单抗药物，它是由美国基因泰克公司开发的，那个时候，罗氏还没有完成对基因泰克的收购。基因泰克在完成了利妥昔单抗的预临床研究后，自己又做了一个初步的人体试验，根据试验结果，认为500mg/m2是一个安全剂量，于是就拿着这个剂量找FDA，要求批准开展II期临床试验。但是，那个时候单抗药物还是新鲜事物，在此之前FDA只批准过一个单抗药物上市，因此对这类药物的安全性还没有多大把握，所以非常谨慎，一口就回绝了基因泰克的要求，说：少废话，老规矩，重新给我做剂量爬坡试验（I期临床试验），500mg/m2是不可能同意的，这个剂量打三折，从125mg/m2开始做，加一档是250mg/m2，再加一档是375mg/m2，等结果出来再说。基因泰克只好老老实实的做剂量爬坡试验，结果发现，375mg/m2组效果最好，安全性方面也没有问题，于是后期的临床试验都采用了375mg/m2的剂量，直到批准上市，这个剂量成了标准剂量。
但是，这个剂量是不是利妥昔单抗的最佳剂量呢？虽然在最低一档即125mg/m2的剂量下，利妥昔单抗对CD20受体的占有率都非常高，但是人体对于这样一个异体的蛋白是当做外来物对待的，会不断的将其代谢掉，要保持一个较为稳定的，具有疗效的血药浓度，我们需要更高的剂量，这个剂量到底应该是多少，目前并没有准确答案，实际上，2006年利妥昔单抗批准了类风湿性关节炎的新适应症，在这个适应症下，单次剂量是1000mg/m2，远远高于淋巴瘤的适应症下的375mg/m2，而利妥昔单抗的升级产品，奥妥珠单抗，单次剂量直接就定在1000mg/m2，有人猜测，奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤中的效果比利妥昔单抗要好一点，会不会是因为剂量更高的原因？还真不好说。
这让我想起十几年前，利妥昔单抗还未进入医保时一些医院的做法。那时候利妥昔单抗是真贵啊，每次大约要两万多块。在北京协和，基本上是女性统一用500mg，男性统一用600mg，除非你体型特殊，是超大只的。这样，按照体表面积乘以375mg/m2来算，倒也大差不差。让人无语的是某些医院，在精确计算后，会把多出来的那部分利妥昔单抗扔掉，实在是太可惜了，单抗药物多用一点根本不会有什么问题。可以想象，患者躺在床上，看着利妥昔单抗一滴一滴的流进静脉，心里暗暗的在数着：吧嗒一滴，十块钱没了，吧嗒又是一滴，又是十块钱没了，结果你把“多余的”的利妥昔单抗扔掉了，那不等于是把钱扔水里了吗？
所以，成本也是限制生物制剂的剂量的一个因素，我们知道剂量增加并不会让毒性增加太多，还可以确保靶点的占有率无限接近100%，但是，生物制剂不仅价格贵，生产成本也很高，阿司匹林这样的化药可以做到几分钱一粒，可是利妥昔单抗打死也做不到几分钱一滴！
不过，同为靶向药物，小分子药物，即那些也是国药准字H打头的靶向的化药，有时是可以做到很便宜的，之所以很贵是因为研发成本很高，生产成本并不高，对于这类药物来说，MTD和DLT还是适用的，而且，与单抗类的生物制剂不同的是，小分子药物有时有较多的脱靶毒性（off-target toxicity），单抗类药物的脱靶毒性是很少的，基本上都是在靶毒性（on-target toxicity），在靶毒性指的是所有抑制同一个靶点的药物所共享的毒性，而脱靶毒性指的是对不表达靶抗原的细胞所造成的误伤。目前在淋巴瘤中最常用的小分子药物就是BTK抑制剂了，这个我们下回谈。

刘红卫

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cryhsyh

大神，吃泽布替尼两小时后可以喝茶吗@橙色雨丝

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q403132157

雨丝大神你好，我老婆是霍奇金结节硬化性，结疗三年了，现在想备孕，请问需要做些什么检查

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